杨嗣昌已有脱身之意，遂推荐四川巡抚傅宗龙接替他的兵部尚书之职。
没过一个月就传来张献忠撕毁招安、起兵造反的消息，杨嗣昌知道后颇为不安，因为招抚张献忠的熊文灿正是他本人推荐的，熊文灿被捕，他显然难脱干系。
崇祯帝似乎也渐渐发觉杨嗣昌有点不靠谱，自己已经力排众议委以重任，如今不如令他外出督师，倘若成功，便可以对外面有个交代。
杨嗣昌揣摩帝意，请缨督师，崇祯帝顺水推舟，于崇祯十二年，1639年八月二十五日下旨命杨嗣昌督师平寇，赐尚方宝剑。
经过一番准备后，杨嗣昌于九月六日陛辞，当日平台饯行时崇祯帝赠诗曰：“盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。”
杨嗣昌听罢，边哭边拜，随后离开京师，踏上不归之路。
杨嗣昌抵达湖广襄阳行营以后，便积极展开部署，以围剿张献忠。
崇祯十三年，1640年二月，杨嗣昌麾下的总兵左良玉在川东夔州府太平县玛瑙山大败张献忠，杨嗣昌报捷战果“斩馘三千六百二十，坠岩谷死者无算。”
张献忠的妻妾高氏等和军师潘独鳌都被俘虏，押往襄阳。
崇祯帝闻讯大喜，不仅加封左良玉为太子少保，还亲笔慰谕杨嗣昌。
但是，由于杨嗣昌没能处理好诸将关系，导致左良玉和贺人龙两员骁将都不肯听命，陕西总督郑崇俭也对他阳奉阴违。
崇祯十三年，1640年八月，官军在夔州府大昌县土地岭吃了败仗，局面再度恶化。
因为四川巡抚邵捷春无能，杨嗣昌亲自来到重庆主持围剿。
张献忠流窜四川，杨嗣昌尾随追击，疲于奔命，张献忠曾作顺口溜挖苦道：“前有邵巡抚，常来团转舞；好个杨阁部，离我三天路”。
当时杨嗣昌曾贴出告示说：有能擒斩张献忠者，赏银万两。
不久后他的行营衙门惊现张献忠的传单，上面写道：“有斩阁部者，赏银三钱。”
杨嗣昌瞠目结舌，对周围疑神疑鬼，身心更加痛苦。
崇祯十四年，1641年正月，张献忠又在开县黄陵城大破猛如虎所部，出川直趋襄阳。
与此同时，一直被围困在奉节鱼腹山的李自成也利用左良玉与杨嗣昌的矛盾，突围转进河南，并攻陷了洛阳，处死皇叔福王朱常洵。
二月五日，杨嗣昌一直认为安全的行营襄阳为张献忠所奇袭，襄王朱翊铭被杀。
张献忠在处死朱翊铭时还说：“吾欲断杨嗣昌头，嗣昌在蜀，今当借王头，使嗣昌以陷藩伏法。”
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