高祖刘邦击败叛军英布归来，创伤发作病倒了，刚回到长安，又听说燕王卢绾叛变，就派樊哙以相国的身份率军去讨伐。樊哙走后，有人对高祖说：“樊哙跟吕后串通一气，想等皇上百年之后图谋不轨。皇上不能不早加提防。”高祖对吕后干预朝政，早已不满，听说吕后又跟她妹夫樊哙串通一气，立时觉得情况严重了，他决意临阵换将，与陈平计议此事。最后，采用陈平的计谋，以陈平的名义前往樊哙军中传诏，在车中暗载大将周勃，等到了军营里，才宣布立斩樊哙，由周勃夺印代替。
高祖要陈平尽快地把樊哙的头取来，让他检验，陈平、周勃当即动身，在途中边走边细心合计。陈平说：“樊哙是皇帝的老部下，劳苦功高。况且他又是吕后的妹夫，可以说是皇亲国戚，位高爵显。眼下皇帝正在气头上，万一他后悔了，我们怎么办？再说皇帝病得这么厉害，再加上樊哙是吕后的妹夫，她们姐妹二人必然会在皇帝身旁搬弄是非，到那时难免会归罪于咱们两人。”周勃一时没有了主张，便问：“难道把樊哙放了？”陈平说：“放是不能放的，咱们不如把他绑上囚车，送到长安，或杀或免，让皇上自己决定。”周勃也认为这是个好主意。到了樊哙的军营前，陈平命人筑起一座高台，作为传旨的地方，另外又派人持节去叫樊哙。樊哙得知只有文官陈平一个人前来，认为只是传达平常的敕令，也没多想，立即一个人骑马赶来接诏。
不料，台后忽然转出武将周勃，当即将樊哙拿下，钉入囚车。周勃又立即赶到中军大帐，代替樊哙，由陈平押解囚车返回长安。当走到半路，陈平忽然听说刘邦病故，他想：朝中必然由吕后主持政事，这可糟了。唯一可喜的是，幸亏先前未斩樊哙，还好向吕后交待。可即便如此，也怕夜长梦多，会有人在吕后面前说他的坏话，一定要先赶到长安，把自己的事解释清楚。他立即策马赶往长安，路上遇到使者传诏，让他屯戍荥阳。于是，他又生一计，跌跌撞撞地跑入宫中，跪倒在汉高祖的灵前，放声大哭，边哭边说：“您让我就地斩决樊哙，我不敢轻易处置大臣，现在已经把樊哙押解回来了。”
这分明是说给活人听的，是在向吕后表功，吕后姐妹听说樊哙没死，都松了一口气。看着陈平泪流满面的样子，就宽慰陈平。陈平又趁机请求留在长安，吕后也答应了，还拜他为郎中令，辅助新皇，陈平从而避免了一场大灾害，再次保全了自己。
曹参去世，王陵和陈平分别出任右丞相和左丞相，惠帝驾崩，吕后临朝，欲封吕氏外戚为王，王陵援引刘邦白马之盟而强烈反对，陈平和周勃却赞成。退朝后，王陵责备陈平、周勃，说：“当初与高帝歃血为盟的时候，你们难道不在场吗？如今高帝驾崩，太后临朝，想封吕氏为王，你们却讨好太后，背弃盟约，有何面目见高帝于地下？”陈平、周勃说：“在朝堂上力争，我们不如您，但保全社稷、安定刘氏后裔，您就不如我们了。”王陵哑口无言。事后，吕后将王陵调任虚职太傅，而升陈平为右丞相，但实权掌握在左丞相审食其手中。
樊哙之妻吕媭，对陈平抓捕樊哙之事怀恨在心，多次向其姐吕后进谗言说：“陈平为相非治事，日饮醇酒，戏妇女。”陈平听说后反而变本加厉地饮酒渔色。吕后得知后窃喜，曾召吕媭和陈平对质，说：“鄙语曰‘儿妇人口不可用’，顾君与我，何如耳！无畏吕媭之谗也。”但表面上寻欢作乐、深居简出的陈平却在暗中与陆贾谋划除掉诸吕之事，并按陆贾之计送给太尉周勃五百金，为其祝寿，与之结交。
吕后死后，陈平向周勃提议绑架郦商，让他说服吕禄交出北军兵权，并召来朱虚侯刘章辅佐周勃，诛杀掌控南军的吕产，最终平定诸吕之乱，迎立代王刘恒，是为文帝。论功行赏之际，周勃功居第一，陈平便称病将右丞相之位让与周勃，自己任左丞相，功居第二，获赐金千斤，增加食邑三千户。
汉文帝问右丞相周勃：“天下一岁决狱几何？”周勃答不出来，汉文帝又问周勃：“天下一岁钱谷出入几何？”周勃还是答不出来。左丞相陈平答得爽快：“有主者。陛下问决狱，责廷尉；问钱谷，责治粟内史”，身为宰相，不该样样琐事都管，宰相的责任是辅佐皇帝，“外镇抚四夷诸侯，内亲附百姓，使卿大夫各得任其职焉”。周勃很惭愧，觉得自己的能力远远不如陈平，再加上有人指点周勃急流勇退，就称病辞去相位，陈平就一人独相，
陈平去世，谥号为献侯，他生前曾言：“我多阴谋，是道家之所禁。吾世即废，亦已矣，终不能复起，以吾多阴祸也。”后来，曾孙陈何果然因犯法被杀而除爵，另一曾孙陈掌因为是汉武帝卫氏家族的亲戚，但仍无法续封。
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